Centre Régional de Pharmacovigilance BULLETIN D'INFORMATION sur le médicament & ses effets indésirables N° 17 -  Juillet-Août-Septembre 2005

Bulletin réalisé par
 

- J.P. KANTELIP

- M. DAVID-LAROCHE

- S. MONASSON

- M.B. VALNET RABIER

- D. MONTANGE
 

PSYCHOPHARMACOLOGIE

 
 

            Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine & apparentés ont fait l’objet d’importantes mises en garde chez les enfants et les adolescents relativement au risque de suicide.

            Le rapport bénéfice/risque concernant l’utilisation de ces médicaments chez l’adulte est admis comme favorable par les différentes agences européennes, avec un risque suicidaire considéré comme modéré. Trois articles publiés dans le même numéro du BMJ en février 2005 et un article plus récent d’août 2005 dans BMC Med. revenaient sur ces conclusions. Ils reprenaient 16 essais parallèles contrôlés en double aveugle totalisant 1466 adultes comparant paroxétine versus placebo. Il ressortait de cette metanalyse : aucun suicide, 7 tentatives dans les groupes paroxétine (916 patients), une seule tentative dans les groupes placebo (550 patients) et trois patients sous paroxétine rapportaient des pensées suicidaires contre un seul sous placebo. Les auteurs de ces études concluaient à une augmentation des comportements suicidaires sous paroxétine. Dans cette analyse seul le risque était évalué indépendamment des bénéfices sur des groupes de patients relativement restreints. Le RCP des médicaments contenant de la paroxétine a été modifié (lettre date du 22/08/2005 du laboratoire GlaxoSmithKline) avec un renforcement des mises en garde chez l’adulte, l'adulte jeune, avec une surveillance étroite des patients à risque suicidaire (antécédents de comportement suicidaire) ainsi que les adultes jeunes.

1 - Gunnell D ; et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and suicide in adults : meta-analysis of drug company data from placebo controlled, randomised controlled trials  submitted to the MHRA’s safety review. BMJ, Février 2005, 330: 385-389.

2 – Martinez C. et al. Antidepressant treatement and the risk of fatal and non-fatal sel harm in first episode depression : nested case-control study. BMJ, Février 2005, 330: 389-395.

3 – Fergusson D. et al. Association between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors : systematic review of randomised controlled trials. BMJ, Février 2005, 330 : 396-402.

4 – Aursnes I. et al. Suicide attempts in clinical trials with paroxetine randomised against placebo. BMC Med. Août 2005, 3 :14, doi :10.1186/1741-7015-3-14.

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GYNECOLOGIE

            La FDA et les laboratoires GlaxoSmithKline viennent d’alerter les professionnels de santé concernant la prescription de paroxétine pendant la grossesse. Une étude rétrospective épidémiologique met en évidence des malformations congénitales majeures chez des enfants nés de femmes ayant pris de la paroxétine pendant le 1er trimestre de leur grossesse. Cette étude suggère une augmentation du risque des malformations congénitales avec la paroxétine en comparaison avec les autres antidépresseurs. [OR 2,2 ; IC 95 % : 1,34 – 3,63]. Les professionnels de santé sont invités à évaluer le bénéfice-risque d’un traitement par paroxétine chez la femme enceinte ou désirant le devenir.

http://www.fda.gov/medwatch/safety/2005/safety05.htm#Paxil2
 

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     La Direction Générale des Produits de Santé et des Aliments canadienne a décidé de modifier les monographies du PAXIL® et PAXIL CR® (paroxétine) Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine. Un communiqué du 22 juillet 2005 reprend les résultats d'une étude clinique intitulée :
"An open labelled, single sequence study to investigate the safety and pharmacokinetics of oral pimozide when co-administered with repeat dosing oral paroxetine 60 mg od in healthy volunteers". Dans cette étude, il s'avère que l'association de paroxétine (60 mg/j) et de pimozide (dose unique de 2mg) entraîne une augmentation de l'Aire Sous la Courbe et de la concentration maximum du pimozide de respectivement 151% et 62%.
Compte tenu du faible indice thérapeutique du pimozide et de ses effets secondaires cardiaques dose-dépendant (allongement de l'intervalle QT, arythmies sévères et torsades de pointes), la Direction Générale des Produits de Santé et des Aliments canadienne a émis une contre-indication pour l'utilisation concomitante de la paroxétine et du pimozide.

            En France, le princeps de la paroxétine est commercialisé sous le nom de DEROXAT® et  pimozide est commercialisé sous le nom ORAP® et aucune précaution d’emploi ou de contre-indication n’est mentionnée dans leur RCP concernant une éventuelle interaction entre pimozide et paroxétine.

Bibliographie :

Avis aux professionnels de santé – MedEffet :
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/
 

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INTERACTION MEDICAMENTEUSE

 

            Les Centres Régionaux de Pharmacovigilance ont rapporté 4 observations de majoration de l’effet anticoagulant du Préviscan , lors de son association à la Colchicine.
            Dans 4 observations, alors que le Préviscan était administré depuis un certain temps, et que l’INR (International Normalized Ratio) était stabilisé, celui-ci a été fortement augmenté peu après l’introduction de la Colchicine, indiquée pour une crise de goutte.
            Le mécanisme de cette probable interaction n’est pas établi.

            En pratique : La prudence est de mise, chez les patients traités par AVK, l’introduction d’un traitement par Colchicine, demandera une surveillance rapprochée de l’INR.

La revue prescrire Juillet-Août 2005/Tome 25 N°263 P511
 
 
 

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GYNECOLOGIE

            La Direction Générale des Produits de Santé et des Aliments canadienne a décidé de modifier la monographie du DEPO-PROVERA®. Un communiqué du 07 juillet 2005, reprend les résultats de deux études cliniques menées sur le DEPO-PROVERA® (acétate de médroxyprogestérone) utilisé comme moyen de contraception à la posologie de 150 mg en intra-musculaire chez des populations de femmes respectivement adultes non ménopausées (25-35 ans) et d'adolescentes (12-18 ans).

            Ces études ont mis en évidence que les femmes traitées par DEPO-PROVERA® pouvaient subir une diminution notable de la densité minérale osseuse, diminution proportionnelle à la durée de traitement et qui pourrait ne pas être totalement réversible.

            En France, le DEPO-PROVERA® est commercialisé sous la forme d'une suspension injectable IM en flacon de 3 ml contenant 150 mg d'acétate de médroxyprogestérone et son indication est : "Celle d'un contraceptif à longue durée d'action (3 mois) lorsqu'il n'est pas possible d'utiliser d'autres méthodes contraceptives."

Bibliographie :

Avis aux professionnels de santé – MedEffet :
http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/advisories-avis/prof/depo-provera_2_hpc-cps_f.html
 

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UROLOGIE

 

            Selon une étude publiée le 11 juillet 2005 dans les Archives of Internal Medicine , les AINS  augmenteraient le risque de rétention urinaire aiguë chez l’homme.

            Cette étude cas-témoin concerne des hommes âgés de plus de 45 ans enregistrés entre 1995 et 2002 dans la banque de données «Integrated Primary Care Information» qui contient toutes les prescriptions de 150 médecins généralistes aux Pays-Bas. Parmi les 72 114 hommes recensés, il y a eu 536 patients atteints de rétention urinaire aiguë qui ont été comparés à 5 348 témoins, non utilisateurs d’AINS.
Les patients ayant présenté une rétention urinaire ont des  facteurs de comorbidités tels que le cancer de la prostate, une altération neurologique…et la co-administration de benzodiazépines ou de médicaments anticholinergiques est plus fréquente.
Après comparaison aux témoins,  les consommateurs d’AINS ont un risque de rétention urinaire aiguë 2 fois plus élevé (IC 95%, 1.23-3.31). Ce risque augmente (OR 2,55-3,10) si la posologie journalière est supérieure à celle recommandée dans l’AMM.
 

Arch Intern Med 2005 ; 165 : 1547-1551
 

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GASTRO-ENTEROLOGIE

 

            Les données de l’année 2001 de 26 hôpitaux espagnols concernant 8 010 incidents digestifs graves ont été analysées. Les accidents digestifs hauts sont 6 fois plus fréquents que les incidents digestifs bas, avec une mortalité comparable (5,7% vs  5,3%). 90 % des décès surviennent chez des sujets de plus de 60 ans ; 36,3 % des décès sont dus à l’aspirine ou à des AINS. L’extrapolation à la population générale arrive à un taux de mortalité par AINS (ou aspirine) de 15,3 cas par 100 000 utilisateurs de ces médicaments et près de 30 décès par million de prescriptions.

Am J Gastroentrol 2005 ; 100 : 1685-1695
 

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            La cardiotoxicité du trastuzumab (Herceptin®) est décrite dans le Résumé Caractéristique du Produit (Vidal). Cependant, la FDA et Genentech, Inc. ont alerté les professionnels de santé d’une augmentation significative du risque de cardiotoxicité avec son utilisation. Cette alerte est basée sur les résultats préliminaires de l’étude NSABP B-31 de phase 3, conduite chez 2 043 femmes atteintes d’un cancer du sein surexprimant HER2.
            Les résultats montrent que l’addition du trastuzumab à la chimiothérapie standard est associée à une augmentation significative de l’incidence des insuffisances cardiaques congestives de stade III et IV et des morts par arrêt cardiaque en comparaison avec la chimiothérapie seule (4,1% vs 0,8%). L’analyse finale de la toxicité cardiaque est en cours.
 

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MEDICAMENTS ET CONDUITE AUTOMOBILE

 

Cet ancien pictogramme, va bientôt disparaître au bénéfice de 3 nouveaux pictogrammes, afin de sensibiliser les patients aux effets de certains
principes actifs sur la conduite automobile. (Arrêté du 18 juillet 2005)

Niveau 1

La prise du médicament ne remet généralement pas en cause la conduite de véhicules, mais nécessite que les patients soient informés
avant de prendre le volant.
 

Niveau 2

La prise du médicament peut parfois remettre en cause l‘aptitude à la conduite de véhicules et nécessite l’avis d’un professionnel de santé.
Les conseils du médecin prescripteur et du pharmacien dispensateur sont essentiels.
 

Niveau 3

Lors de l’utilisation du médicament, la conduite de véhicules est formellement déconseillée.

L’Afssaps, a entrepris le classement de toutes les spécialités. Dans un premier temps, les médicaments les plus à risque ont été analysés et classés en niveaux 1, 2 ou 3 (principes actifs figurant dans l’annexe de l’arrêté du 18 juillet 2005). Les principes actifs ne figurant pas dans l’annexe de l’arrêté du 18 juillet 2005, seront évalués dans l’année, pour l’instant ils conservent l’ancien pictogramme. La totalité des médicaments devrait être évaluée d’ici un an.

Communiqué de presse Afssaps. Point d'information : 22.09.2005
 

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INFOS - AFSSAPS

Communiqué de presse du 4 juillet 2005 :

Prévenir les effets indésirables des médicaments chez les personnes âgées.

Les événements indésirables médicamenteux sont 2 fois plus fréquents après 65 ans et 10 à 20% d’entre eux, conduisent à une hospitalisation.
 Or, près des 2/3 peuvent être évités :
- erreur thérapeutique : mauvaise indication, non-respect des contre-indications, posologie excessive, traitement trop prolongé
- mauvaise observance du traitement ou automédication inappropriée

Suite à cette observation, l‘Afssaps a publié « un point sur la prévention de la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé », consultable sur son site : http://agmed.sante.gouv.fr
afin d’alerter les professionnels de santé sur les règles générales de la prescription chez le sujet âgé.
Des recommandations spécifiques pour les classes médicamenteuses considérés comme les plus à risque y sont détaillées.
 

Communiqué de presse du 28 juillet 2005
 

Point d’information sur l’association paracétamol (PC) et dextropropoxyphène (DXP) à la suite de l’évaluation par les Centres Antipoison (CAP).

Le Royaume Uni (en janvier 2005) puis la Suède (en mai 2005) ont décidé de retirer du marché les produits contenant l’association DXP/PC suite à l’identification d’intoxications graves, conduisant à plus de 300 décès pour le Royaume Uni et 200 décès par an pour la Suède, consécutifs à une utilisation à des doses non recommandées.

En février 2005, l’Afssaps avait rappelé que cette association n’exposait pas à un risque de surdosage lors d’utilisation normale des produits.
Entre 1995 et 2003, les CAP ont recensé 1 579 215 cas d’intoxication. Dans 12 444 cas (dont 62 décès, soit 7 décès par an), le DXP était mentionné.

Plusieurs facteurs pourraient être à l’origine de cette différence :
- D’une part, en France, la quantité des 2 principes actifs est limitée par boîte de médicaments, la quantité de paracétamol ne pouvant être supérieure à 8 g par boîte.
- D’autre part , il semble que d’autres classes thérapeutiques sont utilisées en France lors de tentative de suicide.

L’Afssaps n’envisage pas de prendre des mesures particulières et rappelle que :
- la délivrance se fait uniquement sur prescription médicale
- l’indication est le traitement des douleurs d’intensité modérée à intense après échec des antalgiques moins puissants
- la dose quotidienne moyenne de l’association DXP/PC est de 4 gélules et ne doit jamais dépasser 6 gélules.
 

Communiqué de presse du 2 août 2005 :
 

AINS et risque cardiovasculaire : point d'étape sur les résultats de l'évaluation européenne

Suite à une publication du British Medical Journal de juin 2005, dans laquelle les auteurs ont émis l'hypothèse que les AINS pouvaient être à l'origine de complications cardiovasculaires, comme les coxibs, le groupe européen de pharmacovigilance a évalué leur tolérance cardiovasculaire à partir des essais cliniques, des données de pharmacovigilance et des études épidémiologiques.

Actuellement les données disponibles n'ont pas permis de mettre en évidence une augmentation du risque cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral) avec les AINS.

Par conséquent, les AMM de ces produits ne sont pas modifiées.
L'AFSSAPS rappelle que les AINS doivent être utilisés dans le respect de leurs indications et précautions d'emploi, à posologie minimale efficace et sur une durée la plus courte possible.

La tolérance digestive est analysée actuellement. Un autre point sera fait ultérieurement.
 

Communiqué de presse du 05 septembre 2005 :

Harmonisation de l’étiquetage des ampoules de solution injectable de morphine effective le 5 septembre 2005

A la suite d’erreurs d’administration de chlorhydrate de morphine, l’Afssaps a procédé à une harmonisation des ampoules de solution injectable
de morphine :

Nouvel étiquetage :

mentions de couleur noire
nombre de mentions limité à la dénomination, la quantité de morphine et la voie d’administration
harmonisation du mode d’expression de la concentration de morphine ; présentation sur l’ampoule selon un ordre défini

Attention : ne pas les confondre avec les ampoules de SUFENTA dont les mentions sont également de couleur noire
 

Communiqué de presse du 14 septembre 2005 :

Retrait du marché des spécialités à visée immunostimulante

Lors de la réévaluation du rapport bénéfice/risque entreprise par l’Afssaps avec la collaboration des laboratoires pharmaceutiques concernés, l’efficacité et le mécanisme de l’effet thérapeutique n’ ont pas été démontrés au regard des critères actuels exigés pour l’évaluation de l’efficacité des produits.
De plus, des effets indésirables rares mais potentiellement graves, allergiques ou cutanés ont été mis en évidence.

Le rapport bénéfice/risque étant jugé défavorable, l’Afssaps  a retiré du marché les spécialités à visée immunostimulante :
BIOSTIM, IMOCUR, IMUDON et RIBOMUNYL.
 

Communiqué de presse du 20 septembre 2005 :

Evaluation européenne : suspension de l’AMM du vaccin HEXAVAC pour défaut d’efficacité
 

L’Agence européenne pour l’évaluation des médicaments (EMEA) a décidé de suspendre l’AMM d’HEXAVAC suite à la mise en évidence dans certaines études d’une baisse de l’immunogénicité (diminution d’anticorps dans le sang) qui pourrait entraîner une diminution de la protection à long terme vis à vis de l’hépatite B.

L’EMEA précise que la tolérance du vaccin n’est pas mise en cause, qu’aucun cas d’hépatite B n’a été rapporté parmi les enfants déjà vaccinés et qu’il n’existe pas de problème immédiat pour ces enfants.

La conduite à tenir pour les enfants vaccinés par HEXAVAC est :

- pour les enfants n’ayant pas terminé le schéma vaccinal complet, poursuivre avec un vaccin tétravalent plus un vaccin contre l’hépatite B ou un vaccin hexavalent.
- pour les enfants ayant terminé le schéma vaccinal, il n’y a pas d’action particulière à entreprendre.
 

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Communiqué(s) de presse de l'Afssaps www.agmed.sante.gouv.fr Accès direct sur le site

 

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