Centre Régional de Pharmacovigilance

BULLETIN D'INFORMATION
sur le médicament & ses effets indésirables

N° 19 -  Janvier/Février/Mars 2006


 
 
Rappel : «Tout professionnel de santé ayant constaté un effet indésirable grave (soit mettant en jeu la vie du patient ou entraînant le décès, soit entraînant ou prolongeant une hospitalisation, soit entraînant une incapacité ou des séquelles,) et/ou
«inattendu» (non répertorié dans les mentions légales) doit en faire la déclaration  au Centre Régional de Pharmacovigilance» 
(décret du 13 mars 1995)

Pour la déclaration de tout effet indésirable, vous pouvez nous contacter au 18399
 
 

N.B. : Pour consulter les liens réalisés dans nos bulletins, il est nécessaire de passer par Internet Explorer







Bulletin réalisé par
 

- J.P. KANTELIP

- P. MURET

- M. DAVID-LAROCHE

- S. MONASSON

- M.B. VALNET RABIER
 
 


NEUROLOGIE

 

CEPHALEES CHRONIQUES PAR ABUS DE MEDICAMENTS

 

            Un article récent du N Engl J Med présente le rôle des médicaments dans les céphalées entretenues et donne une définition validée soit des céphalées présentes au moins 15 jours par mois et caractérisées par l’augmentation des douleurs contemporaines à la prise des médicaments, soit leur atténuation avec ou sans restauration de la situation clinique antérieure à la prise de traitement dans les deux mois qui ont suivi l’arrêt du médicament imputé.
La définition du mésusage dans ces conditions est l’utilisation régulière de fortes doses d’un traitement médicamenteux pendant plus de 3 mois avec ergotamine, triptans, opiacés, l’utilisation d’association d’analgésiques pendant plus de 10 jours par mois ou d’analgésiques de niveau 1 en monothérapie pendant au moins 15 jours par mois.
Des mesures sont proposées telles que l’utilisation de prednisone (60 mg) pendant 5 jours pour minimiser l’effet rebond des céphalées et en stratégie préventive de commencer avec 10 mg d’amitriptyline le soir au coucher et d’augmenter les doses par paliers de 10 mg jusqu’à ce que la fréquence des céphalées diminue. Les mesures non médicamenteuses consistent à supprimer la consommation de café, à pratiquer régulièrement des exercices physiques et à respecter une hygiène de sommeil.

D.W DODICK et al. Chronic daily headache. N Engl J Med 2006 ; 354 : 158-165

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OPHTALMOLOGIE

 
 
 

NEVRITE OPTIQUE INDUITE PAR L’ASSOCIATION ETANERCEPT ET ISONIAZIDE

 
 

            Un cas de névrite optique chez un sujet de sexe masculin, âgé de 55 ans, a été récemment publié dans Annals of Pharmacotherapy . L’etanercept 25 mg 2 fois par semaine avait été débuté le lendemain de la première prescription  d’isoniazide (300 mg) pour tuberculose latente. Une névrite optique s’est développée dans les semaines qui ont suivi (diagnostic confirmé par IRM). L’etanercept a été arrêté et l’isoniazide remplacé par la rifampicine. Un traitement correcteur par prednisolone a permis une récupération partielle de l’acuité visuelle.
Il existait une relation chronologique significative entre l’exposition aux deux médicaments et le début des symptômes ainsi que lors du déchallenge.
Il est donc particulièrement recommandé de surveiller le risque de survenue d’effets indésirables neurologiques en début de traitement par l’association etanercept-isoniazide et d’arrêter immédiatement cette association en cas de survenue de troubles de la vision.
L’article récapitule les cas de la littérature de névrites optiques induites par l’isoniazide seul :

R.N. PONS et al. Optic Neuritis With Concurrent Etanercept and Isoniazid Therapy. Ann Pharmacother 2005 ; 39 : 2131-2135
 
 

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HEPATOLOGIE

 

COMPLICATIONS OPHTALMOLOGIQUES DE L'INTERFERON 

 

             Il s’agit d’une étude sur une série française de 156 patients traités par interféron pour hépatite chronique C ou B entre 1995 et 2003 et pour lesquels il avait été réalisé un suivi ophtalmologique systématique. Cette étude met en évidence l'existence de deux types de complications oculaires de l’interféron : les rétinopathies ischémiques et la neurotoxicité du nerf ophtalmique.
1) La rétinopathie ischémique associe des nodules cotonneux, avec ou sans hémorragie rétinienne, et exceptionnellement des microanévrysmes. Elle survient tôt au cours du traitement, habituellement dans les trois premiers mois, ce qui justifie une surveillance ophtalmologique trimestrielle. Elle est le plus souvent asymptomatique. Les facteurs de risque sont un âge > 45 ans, la présence d’une hypertension artérielle et la variété pegylée de l’interféron. Elle est le plus souvent réversible à la réduction de la dose d’interféron. Elle ne récidive pas forcément à la deuxième cure et peut survenir même si la première cure s’est bien passée.
2) Les altérations neurovisuelles sont plus fréquentes (47 % vs 24 % pour les rétinopathies) et surviennent plus tardivement, généralement au cours du deuxième semestre de traitement. Le principal facteur de risque est un âge > 45 ans. En dehors de tout traitement, elles sont présentes chez 20 % des patients atteints d’hépatite C et peuvent alors s’aggraver sous traitement par interféron. Elles sont dans la grande majorité des cas asymptomatiques. Pour être diagnostiquées, elles nécessitent donc des épreuves fonctionnelles qui ne sont pas recommandées dans une surveillance ophtalmologique de routine.
Notons que dans la littérature, des cas de toxicité ophtalmologique sévère ont été rapportés de façon exceptionnelle : thrombose de la veine rétinienne, occlusion de l’artère centrale de la rétine, œdème papillaire. Il n’a été observé dans cette série aucun cas grave, alors que dans la littérature, la fréquence a été estimée à 0,4 %.

L. D'ALTEROCHE  et al. Ophtalmologic side effects during alpha-interferon therapy for viral hepatitis. J Hepatol 2006 ; 44 : 56-61
 

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GROSSESSE

 
 RISQUE D'HYPERTENSION PULMONAIRE CHEZ LE NOUVEAU-NE APRES EXPOSITION IN UTERO AUX IRS

 

            Il s’agit d’une étude cas-témoins parue dans le N Engl J Med qui met en évidence une association entre exposition in utéro après la 20ème semaine d'aménorrhée aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et la survenue d’une hypertension pulmonaire (HTP) définitive chez les nouveau-nés.
Entre 1998 et 2003, 377 femmes dont les enfants présentent une HTP et 836 témoins ont été sélectionnés et interrogés sur leur consommation de médicaments et leurs antécédents médicaux au cours de leurs grossesses.
De cet interrogatoire, il ressort que 14 enfants avec une HTP et 6 contrôles ont été exposés à un IRS après la 20ème SAM (OR : 6,1 ; IC(95 %) : [2,2-16,8]). Ni l’utilisation d’IRS avant la 20ème semaine d'aménorrhée, ni l’utilisation d’autres antidépresseurs n'est associée à une augmentation du risque d’HTP.
Les auteurs concluent que ces éléments sont à prendre en compte lors de la décision de poursuivre un traitement par IRS après la 20ème SAM et sont conscients des limites de cette étude (pas de relation de cause à effet, étude rétrospective, biais…) et que ces résultats doivent être confirmés.

C.D. CHAMBERS et al.  Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. N Engl J Med 2006 ; 354 : 579-587
 
 

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PSYCHIATRIE

 

RISQUE DE MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE ET PSYCHOTROPES

              Il s’agit d’une étude parue dans Arch Intern Med en 2005 dont le but était d’estimer l’effet des agents antipsychotiques atypiques (risperidone, olanzapine, clozapine) et conventionnels (phénothiazines, halopéridol, loxapine) sur le risque d’hospitalisation pour maladie thromboembolique veineuse (MTEV) parmi les personnes âgées. Les auteurs ont donc réalisé une étude rétrospective de cohorte sur des résidents de maison de retraite. 19 940 nouveaux utilisateurs de psychotropes ont été identifiés et 112 078 personnes n’en prenaient pas. Le taux d’hospitalisation pour MTEV était de 0,91 pour 100 personnes-années. Une thrombose veineuse profonde représentait 77,6 % des cas et une embolie pulmonaire 22,4 %. Comparativement aux personnes ne prenant pas de psychotropes, le taux d’hospitalisation pour MTEV était augmenté chez les utilisateurs de psychotropes atypiques (risperidone HR 1,98 IC95 % 1,40-2,78 ; olanzapine HR 1,87 IC95 % 1,06-3,27 ; clozapine et quetiapine HR 2,68 IC95 % 1,15-6,28). Aucune augmentation du taux d’hospitalisation pour MTEV n’a été associée à la prise de phénothiazines ou d’autres agents conventionnels. Les psychotropes atypiques semblent donc augmenter le risque de MTEV chez les personnes âgées. Cependant, ces événements sont rares et en pratique clinique le rapport risque-bénéfice doit être pesé chez ces patients.

R LIPEROTI et al. Venous thromboembolism among elderly patients treated with atypical and conventional antipsychotic agents. Arch Intern Med 2005 ; 165 (22) : 2677-2682
 

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HEPATOLOGIE

 

 TOXICITE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS 

            La toxicité hépatique des médicaments, avec atteinte fonctionnelle, reste un phénomène rare mais potentiellement grave : c’est ce que rappelle un article récent du N Eng J Med. Rare car l’incidence est estimée (sous-estimée selon certaines études) être entre 1 cas pour 10 000 et 1 cas pour 100 000 patients et potentiellement grave car aux États-Unis cette toxicité devient une cause prépondérante de transplantation hépatique. L’article met en exergue la difficulté de prévoir ce type d’effet indésirable grave : en effet du fait de sa rareté il y a peu de chances qu’il soit mis en évidence lors des phases de développement d’un médicament qui n’incluent que quelques milliers de sujets au mieux et il n’apparaîtra que lorsque les prescriptions concerneront plusieurs dizaines milliers de patients. L’article classe les principales molécules susceptibles de provoquer de tels effets, les différents mécanismes aboutissant à cette toxicité qui n’est pas uniciste, classe les moyens diagnostiques mis à disposition des cliniciens, évoque la prise en charge des patients  et insiste sur la surveillance post-marketing et la pharmacovigilance des molécules nouvellement mises sur le marché.

VJ NAVARRO and  JR SENIOR. Drug-related hepatotoxicity. N  Eng J Med 2006 ; 354 : 731-739
 
 

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HEPATOLOGIE

 

TOXICITE HEPATIQUE DES MEDICAMENTS : A PROPOS DE LA TELITHROMYCINE (Ketek®)

            Trois cas d’atteinte hépatique sévère  chez 2 hommes et 1 femme traités par télithromycine (chef de file des kétolides, apparentés macrolides) viennent d’être publiés simultanément. Il s’agit de patients sans antécédents particuliers ayant présenté, peu de temps après un traitement par la télithromycine, des signes cliniques et biologiques d’hépatite aiguë. L’évolution a été favorable chez un patient, une transplantation a été nécessaire chez le second, le troisième patient est décédé. Ces deux derniers patients avaient déclaré consommer de l’alcool, aucune autre cause médicamenteuse n’a été retrouvée et les sérologies d’hépatite A, B ou C et VIH étaient négatives. A l’examen histologique il y avait une nécrose hépatique massive. Le degré d'imputabilité de la télitromycine dans ces trois cas a été jugé probable par les auteurs.
La télithromycine est principalement métabolisée par le CYP450-3A4, potentiellement générateur de métabolites hépatotoxiques. Des atteintes hépatiques non graves ont été décrites durant les phases pré-cliniques et cliniques de développement du médicament : augmentation des transaminases hépatiques chez l’animal et chez les volontaires des essais cliniques de phase III (1 à 10% des patients).
Ce ne sont pas les premiers cas graves d’atteinte hépatique décrits sous télithromycine, en effet les données de pharmacovigilance de la FDA disponibles depuis avril 2004 (date d’autorisation de mise sur le marché aux USA) font état de 10 cas d’accidents hépatiques graves, mais dans 8 cas il existait de nombreux autres facteurs confondants. L'Afssaps, dans un communiqué de presse du 30 janvier 2006 rappelait que la télithromycine (Ketek®) est commercialisé en France depuis septembre 2002 et qu’elle a fait l'objet d'un suivi national de pharmacovigilance pendant les deux premières années de sa commercialisation sans problème particulier hormis quelques cas d'atteintes neuro-musculaires. Les mentions du RCP ont été néanmoins renforcées dans l'attente des résultats de l'évaluation européenne.

KD CLAY et al. Brief Communication : Severe Hepatotoxicity of Telithromycin : Three Case Reports and Literature Review. Ann Int Med 2006 ; 144 (6)
 

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PHYTOTHERAPIE

 

PENSEZ AUX INTERACTIONS AVEC LES PLANTES

 

            Une étude allemande prospective démontre que les patients prenant un traitement par millepertuis  possédant des effets inducteurs enzymatiques ne le mentionnent pas spontanément sur un questionnaire portant sur l’histoire de leur maladie et sur tous les traitements pris avant leur hospitalisation.
Pourtant les risques d’interaction sont bien réels avec les plantes médicinales, et en particulier avec le millepertuis.
En pratique , il est bon de rappeler aux patients qu’il est utile de connaître l’ensemble de leurs habitudes thérapeutiques : plantes, mais également compléments alimentaires, contraception orale, « gouttes » oculaires , homéopathie, etc. qui souvent ne sont pas considérés par les patients comme des médicaments.

Prescrire janvier 2006 ; (26) 268 : 27

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Infos Afssaps

 

Communiqué de presse du 14 février 2006

Retrait du marché de l’anticoagulant melagatran/ximelagatran

Exanta 24 mg, (ximelagatran), forme orale et Melagatran AstraZeneca 3 mg/0.3 ml, forme injectable, commercialisées en France depuis juillet 2005 sont indiquées en chirurgie orthopédique programmée (prothèse de hanche ou de genou) en prévention des thromboses veineuses pour une durée de 11 jours.

Jusqu’à présent, le risque hépatique n’avait pas été mis en évidence sur une durée de traitement de 11 jours, dans le cadre de l’indication, mais, la VIIè conférence de consensus de l’American College of Chest Physicians sur le traitement anti-thrombotique, recommande une durée de traitement anticoagulant de 35 jours.

Au cours d’un essai clinique évaluant un traitement prolongé par Exanta jusqu’à 35 jours, est survenu un cas d’hépatite grave chez un patient, 3 semaines après l’arrêt du traitement.
Le laboratoire a préféré retirer du marché ces deux médicaments et arrêter les essais cliniques en cours.
 

Communiqué de presse du 16 février 2006

Tibolone : arrêt de l’essai clinique LIFT

LIVIAL (tibolone) est une hormone synthétique ayant des propriétés estrogéniques, progestatives et androgéniques, dont l’indication en France est le traitement des troubles climatériques chez les femmes ménopausées depuis plus d’un an.

Dans d’autres états de l’Union Européenne, il est indiqué également dans la prévention de l’ostéoporose.

L’étude LIFT devait permettre d’évaluer l’efficacité de ce médicament dans la réduction de nouvelles fractures vertébrales chez les femmes atteintes d’ostéoporose, âgées de plus de 60 ans.
Les données intermédiaires publiées en octobre 2005 puis l’analyse récente des données montrent une augmentation significative du risque d’accident vasculaire cérébral dans le groupe traité.

Le laboratoire Organon a décidé d’arrêter l’essai clinique LIFT sur la tibolone. Quatre centres français participaient à cette étude, aucun cas d’AVC n’a été rapporté.
 

Information AFSSAPS - CRPV

Eloxatine/Lederfoline : risque d’hypersensibilité

Plusieurs cas de réactions d’hypersensibilité survenus au cours ou au décours d’une perfusion d’Eloxatine, ayant été rapportés par les centres de pharmacovigilance. Une mise au point a été faite par l’unité de Pharmacovigilance de l’AFSSaPS :

Les réactions d’hypersensibilité sont mentionnées dans le RCP du produit : rash cutané, conjonctivite, rhinite, bronchospasme, angio-œdème, hypotension et choc anaphylactique. Elles sont fréquentes lorsque le 5 FU ou l’acide folinique est associé.

Il est rappelé que :

- lorsque Eloxatine est associée à des solutions salines, on observe la formation de dérivés platine chlorés considérés comme des impuretés et que tout contact avec des solutions de sodium doit être évité,
- l’acide folinique peut être administré en même temps que l’Eloxatine en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu d’injection
- la prémédication par corticoïdes n’est pas toujours faite, n’étant pas mentionnée dans le RCP.
 
 
 

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Pour plus d’information, contacter l’Afssaps : www.agmed.sante.gouv.fr


Communiqué(s) de presse de l'Afssaps

www.agmed.sante.gouv.fr

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